L'hérédité mène l'enquête : mucoviscidose, diabète et médecine prédictive

À trois jours, quelques gouttes de ton sang ont été déposées sur un buvard pour rechercher plusieurs maladies rares, dont la mucoviscidose. Comment une maladie génétique se transmet-elle dans une famille ? Peut-on prédire celles qui nous guettent ?

La mucoviscidose, une maladie monogénique

Elle dépend d'un seul gène, CFTR (chromosome 7), qui code une protéine-canal laissant passer les ions chlorure à travers la membrane des cellules des bronches, du pancréas ou des glandes de la sueur. Plus de 2 000 variations de ce gène sont connues ; la plus fréquente, F508del, supprime 3 nucléotides : la protéine perd un acide aminé, se replie mal et n'atteint pas la membrane. Le phénotype se lit à trois échelles :

• moléculaire : protéine CFTR absente ou inefficace ;
• cellulaire : les ions chlorure traversent mal la membrane ; dans les bronches, l'eau qui les suit sort mal ;
• de l'organisme : un mucus épais encombre les bronches (infections à répétition) et le pancréas (digestion difficile) ; la sueur est très salée.

L'allèle muté est récessif : un seul allèle normal suffit à fabriquer assez de protéine. L'hétérozygote est porteur sain : c'est le cas d'environ une personne sur 34 en France, souvent sans le savoir.

Lire un arbre généalogique

Dans un pedigree, les hommes sont des carrés, les femmes des ronds, les malades en noir. On raisonne en deux temps.

1. Dominant ou récessif ? Si deux parents sains ont un enfant atteint, ils portaient l'allèle sans l'exprimer : il est récessif.
2. Autosome ou chromosome X ? Une fille atteinte d'une maladie récessive au père sain exclut le chromosome X : elle aurait reçu de lui un X muté, et il serait malade. Le gène est autosomal.

Exemple 1. Paul et Anna, sains, ont une fille, Lou, atteinte de mucoviscidose : allèle récessif (parents sains), gène autosomal (fille au père sain). Avec N l'allèle normal et m l'allèle muté, Lou est (m//m) : elle a reçu un m de chaque parent, qui sont donc (N//m).

Exemple 2 : les probabilités. L'échiquier de croisement de deux parents (N//m) donne quatre combinaisons équiprobables : (N//N), (N//m), (m//N), (m//m). À chaque naissance, le risque est de 14 d'avoir un enfant atteint, même si d'autres le sont déjà : le hasard n'a pas de mémoire. Malo, le frère sain de Lou, appartient à l'une des trois combinaisons saines, dont deux portent m : il est porteur avec une probabilité de 23. Avec une femme sans antécédent familial (porteuse avec une probabilité de 134), le risque pour leur enfant serait de 23 × 134 × 14 = 1204.

Dépister et soigner

Depuis 2002, la mucoviscidose fait partie du dépistage néonatal : un dosage sur le sang séché, complété si besoin d'une analyse génétique. Les soins commencent tôt : kinésithérapie respiratoire, enzymes digestives, antibiotiques et, depuis peu, des modulateurs de CFTR qui aident certaines protéines mutées à fonctionner. Un couple qui a déjà un enfant atteint peut recevoir un conseil génétique, puis demander un diagnostic prénatal sur des cellules du fœtus ou un diagnostic préimplantatoire sur des embryons conçus in vitro.

Une maladie multifactorielle : le diabète de type 2

Le diabète est un excès chronique de glucose dans le sang : glycémie à jeun d'au moins 1,26 g/L, à deux reprises. En France, plus de 3,5 millions de personnes sont traitées pour un diabète, à environ 90 % de type 2 : l'insuline agit mal, et le pancréas finit par en produire trop peu.

Pas de gène unique ici : des centaines de variants génétiques, chacun augmentant un peu le risque, se combinent au mode de vie (surpoids, sédentarité, alimentation) et à l'âge.

Exemple 3. Les Pimas d'Arizona, un peuple amérindien, ont l'un des taux de diabète de type 2 les plus élevés au monde ; des Pimas du Mexique, génétiquement proches mais au mode de vie rural et actif, sont bien moins touchés. Et un vrai jumeau d'un diabétique l'est bien plus souvent qu'un faux jumeau, mais pas toujours : gènes et environnement comptent.

La médecine prédictive

Elle estime un risque avant les symptômes. Une femme dont la famille compte beaucoup de cancers du sein peut, après une consultation de génétique, rechercher une mutation de BRCA1 ou BRCA2 : si elle la porte, son risque est nettement augmenté, sans certitude, et elle sera suivie de près. Pour une maladie multifactorielle, les tests prédisent bien moins. Restent des questions éthiques : droit de ne pas savoir, information des proches. En France, un test génétique exige une prescription médicale et un consentement écrit, et les assureurs ne peuvent pas en tenir compte.

À retenir

• La mucoviscidose est monogénique et autosomique récessive : seuls les (m//m) sont atteints, les hétérozygotes sont porteurs sains.
• Enfant atteint de parents sains : allèle récessif ; fille atteinte de père sain : gène récessif non porté par X.
• Deux parents porteurs : risque d'un sur quatre à chaque naissance ; leur enfant sain est porteur avec une probabilité de deux sur trois.
• Le diabète de type 2 est multifactoriel : de nombreux gènes et le mode de vie se combinent.
• Les tests prédictifs donnent le plus souvent un risque, pas une certitude, et sont encadrés par la loi.

★ Pour aller plus loin

L'hémophilie, récessive et liée à l'X, a frappé des descendants de la reine Victoria ; en 2009, l'ADN de la famille du dernier tsar a révélé une hémophilie B.

Pourquoi un allèle grave reste-t-il si fréquent ? Presque tous les allèles m sont « cachés » chez des porteurs sains, que la sélection naturelle n'élimine pas.

Sources pour creuser

• Le Gène : une histoire intime, Siddhartha Mukherjee (Flammarion).
• vaincrelamuco.org (Vaincre la Mucoviscidose) et orpha.net, le portail des maladies rares.
• inserm.fr, lumni.fr (lycée, SVT) et la chaîne YouTube de l'Inserm : cherche « mucoviscidose » ou « diabète de type 2 ».